Ανάλυση της γενετικής ποικιλομορφίας

Abstract

'Εχοντας μελετήσει τις μεταβολές των βιολογικών αλληλουχιών σε επίπεδο ειδών στο Κεφάλαιο 6, στρεφόμαστε σ' αυτό το κεφάλαιο στην ανάλυση της γενετικής ποικιλομορφίας σε επίπεδο πληθυσμών. Το εύρος του συγκεκριμένου θέματος επιβάλλει μια αρχική σύνοψη βασικών βιολογικών εννοιών όπως είναι οι πληθυσμοί, η ετεροζυγωτία και οι σημειακοί πολυμορφισμοί. Αφού περιγράψουμε τη θεωρία πίσω από τον τρόπο υπολογισμού των συχνοτήτων αλληλομόρφων, εστιάζουμε στο βασικό βιολογικό πρόβλημα που βρίσκεται στο επίκεντρο του συγκεκριμένου κεφαλαίου και το οποίο είναι η ανάλυση δεδομένων μελετών γενετικής σύνδεσης σε γονιδιωματική κλίμακας (Genome-Wide Association Studies, GWAS). στο πλαίσιο του συγκεκριμένου προβλήματος θα αναλυθούν οι μαθηματικές έννοιες των λόγων πιθανοτήτων (odds ratios) και των σχετικών στατιστικών μεθοδολογιών όπως το Fisher's test καθώς και των τρόπων αναπαράστασης των δεδομένων τέτοιων αναλύσεων (Manhattan plots). Τέλος θα παρουσιάσουμε τις σύγχρονες μεθοδολογίες ανάλυσης γενετικής ποικιλομορφίας σε ατομικό επίπεδο με έμφαση στην αλληλούχιση πλήρους εξονιώματος (whole-exome sequencing) και θα δούμε πώς αυτή μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη μελέτη σπάνιων γενετικών νοσημάτων. Στο τέλος του Κεφαλαίου θα πρέπει να μπορείτε: Να αναφέρετε τα επίπεδα στα οποία εκδηλώνεται η γενετική ποικιλομορφία. Να υπολογίσετε τις σχετικές συχνότητες γονοτύπων με βάση τις συχνότητες αλληλομόρφων. Να περιγράψετε έννοιες όπως “απλότυπος” και “ανισορροπία σύνδεσης”. Να περιγράψετε τη βάση της μεθοδολογίας γενετικής σύνδεσης σε γονιδιωματική κλίμακα και να υπολογίσετε τη στατιστική σημαντικότητα αποτελεσμάτων από μια μελέτη GWAS. Να διακρίνετε μεταξύ αλληλούχισης πλήρους γονιδιώματος και εξονιώματος και να περιγράψετε τα πλεονεκτήματα της τελευταίας.

Having studied the variations of biological sequences at the species level in Chapter 6, in this chapter we focus on the analysis of genetic diversity at the population level. The scope of this topic requires an initial summary of basic biological concepts such as populations, heterozygosity, and single nucleotide polymorphisms (SNPs). After describing the theory behind calculating allele frequencies, we focus on the central biological problem of this chapter, which is the analysis of data from genome-wide association studies (GWAS). Within this context, we analyze the mathematical concepts of odds ratios and relevant statistical methodologies such as Fisher’s test, as well as ways to represent the data from such analyses (Manhattan plots). Finally, we present modern methodologies for analyzing genetic diversity at the individual level, with emphasis on whole-exome sequencing, and examine how it can be used to study rare genetic diseases. By the end of this chapter, you should be able to: Describe the levels at which genetic diversity manifests. Calculate genotype frequencies based on allele frequencies. Define concepts such as “haplotype” and “linkage disequilibrium.” Explain the basis of genome-wide association study methodology and calculate the statistical significance of results from a GWAS. Distinguish between whole-genome sequencing and whole-exome sequencing and describe the advantages of the latter.